​创新药的残酷真相

创新药的残酷真相

文｜氨基观察

吃肉的时候多幸福，挨打的时候就多痛苦。

这可能是全球大药厂不为人知的一面。在大众认知里，那些大药厂几乎是站在金字塔顶端的存在，年营收动辄千亿，但它们成长得越多，需要获得的成长就越多，否则就会遭到 " 反噬 "。

最直观的表现就是二级市场股价。去年全年辉瑞股价下跌 41%，百时美施贵宝下跌 26%，艾伯维微涨 0.11%，默沙东微涨 0.98%，而同期标普 500 指数上涨了 24%。也就是说，这些巨头连大盘也没有跑赢。

你可能会说，2023 是生物医药寒冬，但美国生科 ETF（XBI）全年也有 7% 的涨幅。各有各的问题，共同点在于，它们都在经历与专利悬崖相伴的企业周期之痛。

这就是行业的残酷之处。无论是谁，无论规模有多大，药企都必须一直保持高产效的研发，或是精准的 BD。而这恰恰是最难的事情。

当然，大药厂们有着超越行业均值的资金、资源，尽管阵痛强烈，腾挪空间也足够。这使得后来者的阶级跃迁变得极其困难。

这也是行业的另一大残酷真相。

填坑大计

专利到期是一个药品完整生命周期中的关键节点，也是所有药企必然要面对的挑战。医药企业的周期决定，重磅峰值有多高、专利悬崖就有多深。

药品的专利药到期后，由于没有研发投入，仿制药价发起的骨折式价格战，原研药厂无力招架，会在很短的时间内失去部分市场份额。

对于大药厂来说，如果是销售占比很大的明星药品遭遇专利悬崖，又没有新产品能够衔接，收入会迅速下滑；

即便有新产品衔接，但一些巨头由于此前大单品过于亮眼，在老明星产品进入衰退阶段后，往往只能进入 " 填坑 " 阶段。

上届药王修美乐的拥有者，艾伯维便正在填坑。

摆在艾伯维面前的，是业内有史以来最陡峭的专利悬崖。从 2012 年算起，修美乐已经做了 10 年的药王，为艾伯维带来的收入累计超过 2000 亿美元。

2022 年修美乐巅峰销售额 212 亿美元，这也就意味着，艾伯维需要面对的是一个超 200 亿美元的巨坑。

当然，在如此陡峭的专利悬崖反衬下，艾伯维的业绩下滑显得温和了许多。自 2023 年一季度以来，艾伯维的营收接连下滑，但全年总营收 543 亿美元，同比减少 6.44%，到了今年一季度更是止跌回升，微涨 0.7%。这超出了市场预期。

因为，CVS Caremark 从主要配方中删除了修美乐，仿制药正在加速蚕食修美乐的市场份额。一季度，修美乐销售额 22.7 亿美元，同比下降 35%。而自 4 月开始，竞争激增，因为在 CVS Caremark 的动作，修美乐仿制药的新处方增加了 36%。这也意味着，接下来，修美乐的销售额或许将加速下滑。

好在另外两款自免产品 IL-23 单抗 Skyrizi 和 JAK1 抑制剂 Rinvoq，正在迅速填补修美乐销售额的下降。

一季度，Skyrizi 全球收入超过 20 亿美元，同比增长 47%；Rinvoq 则为其带来 10.9 亿美元的销售额，同比增长 59%。

Skyrizi、Rinvoq 合计收入超过 30 亿美元，更重要的是，两者的适应症比修美乐还多，这意味着这两款药物的销售峰值合计也会超过修美乐。去年，艾伯维总裁 Rob Michael 在电话会议上表示，按照这样的增速，Skyrizi 和 Rinvoq 这两种疗法的总收入有望在 2027 年超过修美乐的销售峰值。

新药势头迅猛，让艾伯维的业绩企稳。就连艾伯维首席运营官也在声明中直言，业绩远远超出了预期。

但反过来说，Skyrizi 和 Rinvoq 表现如此亮眼，目前也只能将将填补修美乐留下的坑，艾伯维想要重回昔日两位数的业绩增速，绝非易事。难以想象，日后 K 药等新药王砸下的坑，该有多难填。

山还是悬崖

2023 年，默沙东的王牌产品 K 药销售额达 250 亿美元，成为新药王。

今年一季度，K 药继续高增长，销售额达 69.47 亿美元，同比增长 24%。

但不容忽视的是，K 药销售额占总营收的比例已超过 40%。而其关键专利将于 2028 年到期，多款生物类似药虎视眈眈，还有同靶点新药正不断拓展市场空间。

这意味着，一旦专利到期，摆在默沙东面前的将是比修美乐还要陡峭的专利悬崖。

所有人都在关注着 K 药。而默沙东 CEO 在 2023JPM 大会上表示，K 药的前路是山不是悬崖，" 非常专注于如何让（这座）山尽可能小地倾斜，尽可能快地恢复增长 "，并且 " 已经做好了长期持续增长的准备 "。

K 药之所以能成为 " 药王 "，很大一部分得益于获批适应证的不断扩容，过去几年，K 药几乎每年都有新适应证获批，在临床用药上也开始更多向早期一线用药转移。

事实上，自十年前 K 药首次获批以来，默沙东不曾停下拓展该药适应症的脚步。

截至 2024 年 1 月，K 药已在美获批 39 个适应症，在中国获批 12 个适应症。其适应症已覆盖包括黑色素细胞瘤、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、肾癌、乳腺癌、肝癌等 19 个癌种，涵盖一线、二线和辅助治疗，远超其他已上市 PD-1 产品们。

此外，默沙东还在 1600 多项试验中研究 K 药各种治疗方案在不同癌症中的作用。包括与 ADC、溶瘤病毒疗法、mRNA 癌症疫苗等不同新分子联合使用。

但是这些并不能带走默沙东的焦虑。因为，在专利到期之前，目前其管线中能够媲美 K 药的潜力选手，仍没有出现。

为了提前应对专利悬崖，药企往往要投入高额的研发费用。去年，默沙东的研发费用已经超过了 300 亿美元，成为史上第一烧钱药企。除了大力开发 K 药联合疗法，推进更多三期临床，默沙东在并购、合作层面花费了 165 亿美元。

比如，108 亿美元收购 Prometheus，获得了 TL1A 抗体 PRA023，在 IBD 领域卡住了身位；再比如，以 40 亿美元预付款、220 亿美元总价，打包拿下了第一三共的 HER3-DXd、I-DXd、R-DXd 三款 ADC 药物权益。

尽管默沙东认为 K 药的前路是山不是悬崖，但透过如此大力度的研发投入，依然能感受到其十足的危机感。

残酷真相

对于默沙东来说，巨坑何以填补？大概率是 N 多个 40~200 亿级的收购，或者一个几百亿的大型并购来降低 K 药的比例。

这就是创新药的残酷真相。

无论是谁，无论规模有多大，药企都必须一直保持高产效的研发，或是精准的 BD。对于大药厂来说，买买买是扩充管线最简单的动作，但也是最难完成的预期。毕竟，谁都不能保证，1+1 真的能够大于 2。

因此，尽管去年在并购交易层面花掉了 165 亿美元，但默沙东表示，仍在市场上寻找 10 亿美元至 150 亿美元的交易机会。

当然，默沙东并不是最惨的。

如果从股价表现来看，曾经的宇宙大药厂辉瑞，无疑是最惨的。2022 年至今股价接近腰斩，市值蒸发 1380 亿美元。

2023 年，辉瑞营收下滑 41.7%，今年一季度继续下滑 19.5%。传统 7 大畅销药大多因竞争格局 / 市场需求等问题，处于下滑及下滑的边缘；未来 3 年，辉瑞有 6 款药物专利到期，均为支柱管线。

虽然新冠产品为其带来巨额现金，但在这之后，留下的巨坑在投资者心中也很难一时填平。加之管线青黄不接，辉瑞的业绩增长压力在一众 Bigpharma 中几乎是最大的。

当然，辉瑞千亿美元市值的底蕴摆在那里，相较水深火热的 biotech，腾挪空间依然足够。目前，辉瑞对于业绩展望主题，已经转变为 " 买买买 "，要在 2030 年之前买来 250 亿美元收入，其中 Seagen 贡献 100 亿美元，Arena/ReViral/Biohaven/GBT 贡献 100 亿美元。

但也正因其规模巨大，辉瑞所承受的阵痛更加强烈。

对比礼来的表现，你会深刻感受到，有没有一款潜力无限、预期无限的重磅药，对药企有多么重要。

自 2023 年以来，因其在减肥、阿尔茨海默病等疾病领域频传佳绩，大大拉升了投资人的预期，礼来市值一路扶摇直上，频频刷新纯制药企业的市值记录。

从去年 8 月公布半年报后的 5000 亿美元，到 11 月 Zepbound 获 FDA 批准减肥适应症后的 6000 亿美元，再到如今的 7365 亿美元，礼来只用了 9 个月。

回到专利悬崖层面来说，几乎所有大药企都在不断寻找 " 重磅炸弹 "，为自己的未来增加筹码，并试图让投资者相信，下一个营收断层到来时，不会像看起来那么糟糕。

即使是形势大好的礼来也不敢停下脚步。2023 年其研发费用达 93 亿美元，同比大幅增长 30%。

回到国内来说，尽管尚未到专利悬崖阶段，但所有药企都需要思考这样一个问题：如何保证自己长期跑赢时间。

药企生来就要学会奔跑，与时间赛跑，即使规模再大的药企，也必须不停的研发、并购。因为，背后的驱动，是一个永远追求增长的世界。