​中国“药王”的分歧

中国“药王”的分歧

文｜氨基观察

创新药的心跳与刺激，在康方生物身上得到了充分体现。

5 月 24 日，HARMONi-A 数据的发布，让康方生物的投资者陷入了急剧的恐慌，4 个交易日内股价接近腰斩。但反转，却又很快来临。

5 月 31 日，康方生物宣布 HARMONi-2 研究结果超出预期：

AK112（依沃西）治疗组相较于 K 药组，显著提高了患者的无进展生存期（PFS），风险比（HR）的改善超出了预期。对于该结果，康方生物形容为 " 史无前例 "。

受该消息影响，SUMMIT 的股价涨幅接近 3 倍，康方生物的股价最高涨幅也一度超过 80%。可以理解，HARMONi-2 研究积极的成果，意味着 AK112 在与 K 药的竞争中迈出了决定性的一步。

当然，这并不意味着 AK112 已经彻底胜利。由于药物机制和入组患者的组成，市场对 AK112 主要终点 PFS 的胜出持乐观态度。

但在市场看来，仅依赖 PFS 数据，只足以让 AK112 在国内市场站稳脚跟，要获得欧美市场的认可还需要在总生存期（OS）这一关键指标上交出优异的成绩单。

从海外研发历程来看，PFS 表现优异但 OS 表现不佳的例子并不罕见。例如，默沙东寄予厚望的 " 可乐组合 "，在一线肺癌领域 PFS 胜出，但 OS 却完败于对照组。

也正因此，市场对 AK112 的看法仍存在分歧。最终，康方生物全天成交额达到 35 亿港币，收盘涨幅为 37.5%，较开盘最高涨幅有所回落；SUMMIT 在 5 月 31 日盘前也下跌超过 20%。

当然，不管怎样，HARMONi-2 研究的积极结果，都预示着 AK112 成功的概率在增加。期待 AK112 最终能够通过 OS 的严峻考验，为国产创新药创造更瞩目的成绩。 

打消部分疑虑

市场对于 AK112 的期待，必然是击败 K 药。

从机制上来看，AK112 具有 " 一药双靶 " 的特点，同时发挥免疫效应和抗血管生成效应。AK112 通过抗 PD-1 恢复免疫系统的抗肿瘤作用，同时抗 VEGF 阻断 VEGF 的免疫抑制和刺激肿瘤血管生成作用，并促进 T 细胞在肿瘤组织中的浸润，从而提高疗效。

这种创新性的抗体结构设计，理论上可以有效减少药物治疗相关的副作用和安全性问题。基础研究显示，VEGF 和 PD-1 通常在肿瘤微环境中共表达，这使得 AK112 更容易在肿瘤组织中富集，而避免杀伤正常组织细胞，展现出优异的安全性优势。

HARMONi-2 研究的结果表明，AK112 在击败 K 药的道路上迈出了关键的一步。

此前，市场的疑虑在于 HARMONi-2 研究能否直接证明 AK112 优于 K 药。虽然 HARMONi-2 与 K 药进行了头对头的比较，但在患者入组方面，与 K 药的适用群体不尽相同。

该临床试验共入组 398 例受试者，其中 PD-L1 TPS 为 1-49% 的患者占比为 57.8%，PD-L1 TPS ≥ 50% 的患者占比为 42.2%。

众所周知，K 药的核心领域是针对 PD-L1 TPS ≥ 50% 的患者。根据 KEYNOTE-024、KEYNOTE-042 等多项关键三期临床研究来看，K 药针对 PD-L1 TPS ≥ 50% 的患者才能显示出显著的临床获益。

因此，HARMONi-2 研究的总体结果与 K 药并不完全对等。不过，根据康方生物公布的结果来看，似乎消除了这一疑虑。

根据公司的表述，AK112 在 PD-L1 TPS 为 1-49% 和 PD-L1 TPS ≥ 50% 的人群中，PFS 获益均非常显著。这也意味着，在 PD-L1 高表达人群中，AK112 也展现出优于 K 药的潜力。

与此同时，根据公司所说，AK112 也是非常优异。

当然，这并不意味着 AK112 已经彻底打败了 K 药。一方面，最终的获益情况究竟如何，需要康方生物后续公布更详细的数据来证实；另一方面，AK112 要想证明自己，最终还需要在 OS 方面胜出。

OS 胜出是关键

如何证明一款在研肿瘤药物的疗效？延长患者的 OS 必然是核心目标。

不过，由于研发技术的发展，肿瘤患者的生存期显著延长，因此实验组患者总生存期数据的获得周期也被显著拉长。

这对于急需新治疗手段的肿瘤患者来说，可能等不及。在这一背景下，替代终点由此而生。

比如说无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病无进展生存期（DFS）等等。其中，PFS 的含金量最高，FDA 和 EMA 都接受将 PFS 的显著提高，作为药物获批的标准。

不过，替代终点终究不是金标准，也不能与金标准等同。哪怕是含金量更高的 PFS 数据，亦是如此。

事实上，在与 K 药的竞争过程中，PFS 展现优效但 OS 数据不佳的例子也不罕见。默沙东最著名的 " 可乐组合 "K 药、仑伐替尼，在一线肺癌领域开展的 LEAP-007 研究就遇到了这种情况。

LEAP-007 是一项评估 " 可乐组合 " 与 K 药一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期研究，主要终点为 OS、PFS，次要终点为 ORR 等。

最终，达到了 PFS 主要终点和 ORR 次要终点，ORR 从 K 药单药治疗的 27.7% 提高到联合治疗的 40.3%，PFS 从 K 药单药治疗的 4.2 个月延长到 6.6 个月。

但错过了最重要的 OS 主要终点。K 药单药治疗组为 16.4 个月，联合治疗组为 14.1 个月。

PFS 并不等同于 OS，这也让 FDA 近年来更强调 OS 的重要性。

去年 3 月，包括 FDA 肿瘤学卓越中心主任 Richard Pazdur 在内的多位 FDA 官员，一起发布了一篇名为《不可调和的差异：缓解率、无进展生存期和总生存期之间的差异》的文章。

在文章中，这些 FDA 官员强调了对 ORR 和 PFS 作为 OS 替代终点能力的担忧。FDA 的官员们也列出了诸多临床试验，在这些试验中，替代终点不仅没有显示出 OS 的显著改善，而且还显示出潜在的危害。

因此，FDA 官员们也表示，无论是使用哪一个替代终点，最终都必须仔细评估 OS 这一金标准。

也正因此，AK112 要想兑现海外预期，必须要在 OS 层面证明自己。

目前，康方生物的合作伙伴 SUMMIT，正加速推进 AK112 联合化疗对比 K 药联合化疗一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌的国际多中心注册性 III 期 HARMONi-3 研究。

AK112 能否彻底击败 K 药，时间会给出答案。

成功的标准

创新药市场向来是以预期为主导。

一项早期的临床试验结果，能够让市场预期大幅提升。而后续数据如果持续亮眼，可能进一步推高估值；但一旦市场觉察到波动的风险，也会相应调整其估值。

AK112 此前公布的 HARMONi-A 数据，导致市场预期有所下调，但 HARMONi-2 研究的积极成果，无疑又为市场带来了新的希望。

虽然 AK112 能否最终击败 K 药还需要时间来证明，但 HARMONi-2 研究无疑增加了成功的可能性。因此，资本市场对 AK112 给予了较高的期待。

若 AK112 最终能在 OS 数据上超越 K 药，这不仅标志着产品本身的巨大成功，更是对中国药物研发、临床试验品质及创新能力的国际认可，是中国医药界在全球版图上树立新里程碑的关键一步。

当然，创新之旅布满未知，即便遭遇挫折，也是国产创新药历程中宝贵的一部分。勇于探索，敢于与国际巨头同台竞技的精神，其本身就是成功的体现，激励着中国医药创新的不断进步。

药企的每一次尝试，不论结果如何，都在推动知识边界，挑战现状，为中国创新药行业的持续成长累积经验。

因此，中国医药创新的未来需要市场的鼓励与理解，拥抱那些勇敢探索未知的尝试。

对于整个行业来说，成功的标准不只是一项研究的 " 阳性 " 或者 " 阴性 " 结果，而是药企始终坚持初心，以更高的标准自我要求，不把目光局限于 china-only 的药物。

随着更多富有责任感与前瞻性的创新药企出现，中国医药创新的征途定将越走越宽。